Наследственная оптическая нейропатия Лебера (H47.2 в классификации МКБ-10) является наиболее распространенным унаследованным митохондриальным расстройством и обычно поражает молодых мужчин. Заболевание обычно начинается как односторонняя прогрессирующая оптическая нейропатия, при этом повреждение другого глаза может произойти в течении нескольких месяцев или даже нескольких лет спустя. Варианты лечения данного заболевания ограничены, и включают в себя использование антиоксидантных добавок. В настоящее время ведутся исследования генной терапии.

Заболевание

Пациенты, у которых диагностирована нейропатия Лебера, могут первоначально не испытывать никаких симптомов или испытывать мягкое размытие центрального поля зрения одного глаза. Вероятность повреждения зрения у мужчин гораздо выше, чем у женщин и примерно составляет 9:1. Возраст начала обычно варьируется от 10 до 30 лет, хотя имеются случаи начала болезни после 70 лет. Симптомы могут прогрессировать от легкой односторонней визуальной потери до тяжелой двусторонней визуальной потери, обычно ниже, чем 20/200. Тестирование визуального поля обычно демонстрирует ухудшающуюся центральную или концентрическую скотому. Вначале обследование может выявить нормальные или псевдо-отечные зрительные нервы с появлением блеска зрительного нерва и последующим появлением атрофии. Некоторые пациенты могут иметь сопутствующие заболевания, включая аномалии сердечной проводимости, дистонию и рассеянный склероз. Это считается болезнью «LHON Plus».

Этиология

НОНЛ классически ассоциируется с мутациями пары митохондриальных оснований G11778A (гуанин к аденину в положении 11778), T14484C (тирозин до цитозина) и G3460A. Эти мутации в первую очередь затрагивают гены комплекса I дыхательной цепи, митохондриальные гены ND1, ND4 и ND6 и другие.

Мутация G11778A является наиболее распространенной и составляет 70% случаев в североевропейском населении и 90% в азиатских популяциях. Она связана с более тяжелыми заболеваниями, с меньшей вероятностью значительного визуального восстановления.

Мутация T14484C связана с лучшим общим прогнозом, с некоторым визуальным восстановлением в 37-58% случаев. Обычно это происходит после достижения визуального «дна». Мутация G3460A обычно предвещает более среднее течение.

Многие митохондриальные заболевания имеют гетероплазмическое состояние. Каждая клетка содержит многочисленные митохондрии, а у 10-15% пациентов с мутациями НОНЛ только определенный процент этих митохондрий может иметь мутантную ДНК. Те, у кого «мутационная нагрузка» меньше порога (60-75% согласно некоторым исследованиям), могут не испытать симптомы болезни и никогда не потерять зрение.

Пока доподлинно неизвестно, почему преимущественно страдают именно мужчины. Некоторые теории включают наличие «локуса восприимчивости» на Y-хромосоме.

Факторы риска

Пациенты с НОНЛ могут сообщать историю прогрессивной визуальной потери у членов семьи по материнской линии. При этом мужчины страдают в 80% случаев. Однако, ни возраст, ни образ жизни, как было показано, не увеличивают процент заболеваемости. Употребление алкоголя и табака теоретически может ухудшить тяжесть заболевания, как только человек заболел.

Патофизиология

Митохондриальные мутации вызывают дефекты в нескольких цепях NADH-убихинон-оксидоредуктазы. Считается, что это нарушает транспортировку глутамата и увеличивает производство активных форм кислорода. Это приводит к апоптозу ганглиозных клеток сетчатки, хотя неясно, почему эти клетки особенно уязвимы. Затем в оптических нервах отмечается атрофия и демиелинизация.

Диагностика

НОНЛ следует отличать от других причин оптической невропатии, поскольку курсы диагностики и лечения для заболеваний могут значительно различаться.

История

Пациенты сталкиваются с односторонним, медленно прогрессирующим, безболезненным визуальным размытием во втором-четвертом десятилетии жизни. Мужчины поражаются чаще, чем женщины. Признаки и симптомы пациентов часто путают с невритом зрительного нерва, за исключением того, что при НОНЛ отсутствуют болевые симптомы. Некоторые пациенты могут обнаружить потерю зрения, случайно закрывая другой глаз, или отмечая возрастающую сложность в выполнении повседневных задач. Некоторые могут обращаться за помощью после начала потери зрения во втором глазу и могут, таким образом, жаловаться на двустороннюю визуальную потерю. Некоторые пациенты замечают цветовое или световое искажение. Поражение второго глаза обычно происходит в течении от нескольких недель до нескольких месяцев, но также может происходить одновременная потеря зрения в обоих глазах. Самый длинный зафиксированный интервал между потерей зрения в глазах составляет 18 лет. При осмотре пациентов с НОНЛ должна быть выявлена ​​история параллельной, связанной с нейропатией неврологической или сердечной дисфункции, так называемой «LHON Plus», которая включает дистонию, тремор и т.д.

История учащения головных болей, травм, дефицита питания (злоупотребление алкоголем), предшествующего демиелинизирующего заболевания, рака, инфильтративных заболеваний орбит или легких, заболеваний, передающихся половым путем, недавнего воздействия на путешествия или заболевания может выявить другие причины оптической невропатии. Может присутствовать семейная история потери зрения у родственников по материнской линии.

Физический осмотр

Острота зрения может падать на ранних стадиях заболевания, но также может и прогрессировать до определенной степени в одном или обоих глазах. Афферентный зрачковый дефект отмечается, когда активность болезни асимметрична, часто в промежутке между потерей зрения в одном глазу и прогрессирующей потерей зрения во втором глазу. Цветовое тестирование показывает снижение способности отличать красные и зеленые оттенки. Экстраокулярная подвижность обычно не повреждена, и исследования визуального поля выявляют неповрежденное периферическое зрение. Тем не менее, обнаруживается центральная или концентрическая скотома, которая более четко очерчена по результатам проверки визуального поля. У пациентов с односторонними симптомами формальное тестирование визуального поля может обнаруживать субклинический визуальный дефицит. Также может присутствовать пониженная контрастная чувствительность и субнормальная электроретинограмма.

Исследование с помощью щелевой лампы переднего сегмента глаза обычно не выявляет аномалий. Детальное исследование глазного дна так же может не выявить аномалий, либо может выявить гиперемические, «псевдо-отечные» зрительные нервы с перипапиллярными телеангиэктазами. Также может присутствовать повреждения артериол сетчатки. Хотя основание зрительного нерва выглядят отечными, флуоресцентная ангиография не обнаруживает изменений, в отличие от людей, пораженных воспалительным заболеванием.

Клинический диагноз

Клинические подозрения на НОНЛ могут быть усилены при установлении известной семейной истории болезни. Появление характерных изменений зрительного нерва, как описано выше, может привести к предварительной диагностике, но это часто подтверждается генетическим тестированием. Поздняя фаза НОЛН может отображать атрофию зрительного нерва или бледность основания зрительного нерва, которая может быть неотличима от других причин оптической невропатии.

Диагностические процедуры

Чтобы исключить истинный отек зрительного нерва следует провести флуоресцентную ангиографию. При НОНЛ вдоль границ раздутого основания зрительного нерва не наблюдается никакого изменения окраски. Оптическая когерентная томография (ОКТ) зрительного нерва может демонстрировать повышение в начальных фазах заболевания или атрофию на более поздних стадиях.

Лабораторные испытания и визуализация

Основываясь на истории заболевания, а так же на физическом осмотре, следует исключить другие причины оптической невропатии, особенно у тех пациентов, у кого нет семейной истории НОНЛ. Исследование может включать лабораторное тестирование сывороточного витамина B12, RPR, FTA-ABS, ANA,  ACE или PPD-тестирования в правильном клиническом сценарии.

Особенно рекомендуется МРТ-визуализация, исключающая демиелинизирующие заболевания и компрессионные поражения. Имеются некоторые сообщения, указывающие на то, что пациенты с НОНЛ могут проявлять повышенный сигнал T2 в зрительных нервах, хиазме и трактах. Орбитальный контрастный усиленный МРТ с подавлением жира, может проявлять усиление зрительного нерва, подобного оптическому невриту. Так же может произойти увеличение и улучшение из-за диабета. Таким образом, усиление зрительного нерва и расширение зрительного хиазма могут быть обнаружены на МРТ у пациентов с НОНЛ. В соответствующих клинических сценариях эти результаты МРТ не должны приводить к исключению НОНЛ из дифференциального диагноза острой оптической невропатии.

Если другие причины оптической невропатии доподлинно исключены, то следует провести генное тестирование посредством целевого мутационного анализа. Девяносто процентов пациентов с НОНЛ содержат одну из трех наиболее распространенных мутаций, перечисленных выше. Идентификация мутаций может помочь предсказать прогноз заболевания.

Медицинская терапия

На данный момент не существует эффективного лечения. Существует теоретические предпосылки некоторой пользы от использования антиоксидантов для снижения нейротоксического стресса из-за реактивных видов кислорода. Множественные добавки, такие как витамины B12 и C, коэнзим-Q10, бримонидин и лютеин, показали минимальную эффективность, но могут быть рекомендованы для облегчения состояния. Пациентов предупреждают, чтобы они избегали нейротоксинов, таких как табак и алкоголь, поскольку они могут увеличить окислительный стресс.

Идебенон, синтетический бензохинон с короткой цепью, подвергся тестированию в качестве агента при лечении нескольких неврологических заболеваний. Недавно было завершено полное исследование идебенона в лечении НОНЛ. Восемьдесят пять пациентов с одной из трех первичных мутантов НОНЛ и появления симптомов в течение последних пяти лет были случайно выбраны для приема 300 мг идебенона три раза в день в течение 24 недель или плацебо. Хотя исследование не достигло своей основной конечной точки, последующий анализ показал наличие улучшения остроты зрения, особенно у лиц с неравномерным нарушением зрения между глазами. А так же, пациенты с мутациями G11778A и G3460A, по-видимому, имели более прогрессирующий эффект. Пациенты с мутацией T14484C не обнаруживали эффекта от лечения. Большинство пациентов хорошо переносили прием лекарства. Результаты в настоящее время считаются перспективными, но ограниченными.

EPI-743 может обладать большей эффективностью, чем идебенон, но клинические испытания не проводились. Продвинулись методы генной терапии, включая аллотопическую экспрессию и ядерную передачу. Также было продемонстрировано успешное лечение моделей НОНЛ на животных с помощью элементов обеих этих терапий. Еще одной перспективной методикой является введение экзогенной ДНК в митохондриальный геном с митохондриальным нацеливанием вирусных векторов.

Медицинское наблюдение и генетические исследования

Пациентам следует периодически проводить проверки остроты зрения, визуального поля, контрастной чувствительности и цветовое тестирование. Низкие зрительные показатели следует выявлять как можно раньше. Генетическая консультация рекомендуется для пострадавших пациентов и членов их семьи по линии матери. Пациенты мужского пола могут быть уверены, что они не передадут болезнь потомству. Мать пострадавшего пациента, вероятно, содержит мутацию митохондриальной ДНК, но может иметь или не иметь симптомов развивающейся болезни. Пациенты женского пола передают мутацию всем своим потомкам. Однако у тех пациентов, у которых выявляется мутация в гетероплазмическом состоянии, могут передавать низкую мутационную нагрузку и, следовательно, у потомства будет низкий риск заболевания. Новые мутации встречаются редко, но могут присутствовать у пациентов, у которых родственники по материнской линии не имеют истории потери зрения.

Прогноз

Прогноз заболевания, как указано выше, может быть связан с конкретной мутацией НОНЛ. Хотя у пациентов с мутацией T14484C может быть больше шансов на самопроизвольное восстановление зрения, все носители мутаций могут потерять зрение в той или иной степени. Зрение может ухудшаться до 20/200 в обоих глазах. Очень редко может быть полностью потеряно восприятие света. Кроме того, у пациентов с болезнью «LHON Plus» могут наблюдаться заболеваемость и смертность, связанные с сердечными и неврологическими заболеваниями.

Оригинал статьи на http://eyewiki.aao.org